キラ・ヤマトは中立国オーブのコロニーヘリオポリスに住む工業カレッジの学生だった。ザフト軍クルーゼ隊が襲撃してきたためシェルターに非難する途中、秘密裏に製造されていたガンダムを発見する。その時、今やザフトのエリートパイロットであるかつての親友アスラン・ザラと悲劇的な再会をする。キラはマリュー・ラミアスとストライクのコックピットに同乗するが、不慣れなマリューと操縦を代わり、ミゲル・アイマンの駆るジンと戦闘しながら未完成なOSを戦闘中わずかの間に書き換えるという離れ業を見せ、見事これを撃退する。
その後、軍の最重要機密に触れたという理由で地球連合軍にカレッジの仲間と共に拘束されてしまう。しかしその優秀なパイロットとしての能力、書き換えられたOSが彼にしか扱えないことなどから、結局人員不足のアークエンジェルにおける主戦力として、ストライクのパイロットを務めることになる。
自分自身もコーディネイターであるにも関わらず、同胞と戦うことに苦悩しながらも、モビルスーツパイロットとして目覚しい成長を遂げていく。六度目の出撃では、アークエンジェルの危機に際してSEEDに目醒め、イザーク・ジュールのデュエルを撃破し、イザークの顔に深い傷を負わせる。このためイザークには執拗に付けねらわれることになるが、その後アークエンジェルがピンチに陥るたびに、鬼神の如き強さでその窮地を救う。
ザフトとの戦闘でジョージ・アルスターを死なせてしまい、淡い憧れを抱いていたフレイ・アルスターに、コーディネイターへの偏見に満ちた言葉で罵倒されたことや、自分の活躍に感謝してくれた少女の乗った民間船を目前で撃墜されるなどの経験により、キラの精神は大きく動揺し、守るためには「敵」を撃たねばならないことを痛感する。戦争を忌避する気持ちとは裏腹に、ただ一人MSが操縦できるキラが戦場で命を懸けるという状況が続く中、唯一キラを気遣うフレイに精神安定を求めて縋りついていくようになるが、フレイは父を守れなかったキラと全コーディネイターへの復讐のため、キラを戦いに仕向けようとしていただけであった。フレイとの利害の一致した、愛情をともなわぬ頽廃的な関係に拍車をかけられるようにキラは戦闘に没入していき、キラはコックピットの中で生活するようになるまでに、精神的に追い詰められていく。しかし砂漠でゲリラ活動に身を投じていたカガリ・ユラ・アスハと出会い、差別の目をもたない気さくな彼女とのアークエンジェルでの生活により、序々にキラ本来の人格が取り戻されていき、フレイを拒絶し、別れを告げる。また砂漠で戦闘を交えた、ザフト軍北アフリカ駐留部隊率いる『砂漠の虎』ことアンドリュー・バルトフェルドとの邂逅を通じて、キラは再び敵を撃つためだけに戦い続けることへの疑問を抱くようになる。
その後も紅海においてモラシム隊を破り、宇宙からの因縁の相手であるクルーゼ隊を2度も退けるなど、目覚しい活躍を続けるが、オーブ近海における戦闘で、アスランを庇うため不意に飛び出してきたニコル・アマルフィのブリッツを大破させ、ニコルを殺害してしまう。この一件によってアスランとの対立は決定的になった。またキラ自身もニコルの復讐に燃えるアスランとの死闘の最中、目前で友人トール・ケーニヒの乗るスカイグラスパーをアスランに撃墜されてしまう。キラとアスランは互いにSEEDを発動させ、激しい憎悪をぶつけ合うように壮絶な斬り合いを繰り広げた。戦いはイージスが捨て身の攻撃でストライクに組み付いて自爆することで終結し、アスランは脱出したがキラはMIA（戦闘中行方不明）になってしまう。
キラが目覚めると、そこはプラントのクライン邸であった。ラクス・クラインと語らい、静かな時間が流れる中、様々な思いを巡らし、自分が何と戦わなければならないのかを模索する日々が続く。オペレーション・スピットブレイクの標的がアラスカの地球連合軍本部であることを知り、アークエンジェルの危機を思い愕然とするも、遂に戦争を終結させるために再び戦うことを決意し、戦場に舞い戻る。その際にラクスからザフトの最新鋭モビルスーツ、フリーダムを授かり、地球連合にもザフトにも属することのない第三の立場で、終戦のために尽力することになる。また、この頃からキラは極力敵機のコックピットを狙わず、戦闘力のみを奪う戦い方をするようになる。
アラスカでのオペレーション・スピットブレイクの際には劇的な登場でアークエンジェルの窮地を救い、地球連合のオーブ侵攻に際してはアスランと共闘し、その後アスランとの和解を果たす。アークエンジェルとクサナギの宇宙への発進の際は殿軍としてアスランのジャスティスと共にニ艦を援護、宇宙ではラクスの乗るエターナルをザフトの追撃から救っている。その後コロニー・メンデルでラウ・ル・クルーゼにより自身の出生の秘密を知らされ大きく動揺するも、ラクス・クラインにキラ個人としての存在意義を肯定されて復帰し、アスランと共にプラントへの核攻撃を見事に防いだ。
最終決戦となった第ニ次ヤキン・ドゥーエ攻防戦では、ラウ・ル・クルーゼの攻撃によって、目前でフレイを失う。再び守れなかった、傷つけることしかできなかったという罪悪感、悲しみと共にSEEDを発動させる。死闘の末、戦争の影の暗躍者であるクルーゼを打ち破るが、キラは半壊したフリーダムのコクピットから投げ出され涙を流しながら宇宙空間を漂う。「自分達の世界はなぜこんな所に来てしまったのか」と、生存の願いをこめてラクスから出撃間際に渡された彼女の両親の遺品である指輪をヘルメットの中で漂わせながら、悲しみの中で自問するが、「ジェネシス」破壊を果たしたアスランとカガリに発見、救助され、共に帰還する。
